创新团队发现一种治疗肝纤维化的候选天然产物

近日，本创新团队陈凌峰课题组在《Frontiers in Pharmacology》杂志（中科院二区TOP， IF=5.98）上发表了题为“Identification of Linderalactone as a natural inhibitor of SHP2 to ameliorate CCl4-induced liver fibrosis”的研究性论文。该研究通过对800个天然产物进行高通量筛选，发现天然产物乌药内酯可以通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2发挥抗肝纤维化的作用。该篇文章的第一作者是团队张奕讲师，梁广研究员、陈凌峰副研究员为共同通讯作者。

肝纤维化是多种病因所致慢性肝损伤后的修复反应，病程迁延而可逆，若无积极有效干预措施可进展为肝硬化，而肝硬化最终导致肝功能下降和血流改变。慢性肝病和肝硬化在世界各地都有发生，无论种族、年龄或性别。此外，患有慢性肝病，特别是肝硬化的人预后很差。因肝纤维化发病机制复杂，针对这一疾病，目前还没有精确的治疗手段。尽管肝移植对于终末期肝病或者早期肝癌有着不错的效果，但其成本高昂，给患者造成很大的经济负担。 因此，找到疗效高毒副作用低的药物将会给广大肝病患者带来希望。

在癌细胞的活动过程中，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2参与了Jak/STAT，PI3K/AKT，RAS/Raf/MAPK 和 PD-1/PD-L1等多条信号通路的调控，是细胞内致癌信号通路的重要枢纽。而近年来，越来越多的证据表明SHP2是治疗肝纤维化的新靶点。虽然国内外有多个 SHP2 抑制剂已经进入临床试验，目前还没有 FDA批准的靶向SHP2的小分子抑制剂。而天然产物作为一个药物研发的宝库，具有母核丰富、毒性低等多种优点。据统计，几乎2/3的新药母核都来源于天然产物。

本项目通过对800种天然产物进行酶活筛选，发现乌药中的活性成分—乌药内酯linderalactone能够显着抑制SHP2的磷酸酶活性。通过对SHP2的氨基酸点突变实验，生物膜干涉和分子模拟对接等实验，我们确认了乌药内酯linderalactone直接与SHP2 PTP结构域的催化位点结合。在小鼠四氯化碳肝纤维化模型中，给与乌药内酯治疗能够显着缓解肝星状细胞的活化和肝纤维化发生。因此，乌药内酯及其衍生物是治疗肝纤维化的候选化合物。

本项目中基于SHP2的天然产物筛选流程