创新团队阐明高血压心室重构中巨噬细胞炎症发生的分子机制

        2023年2月14日，杭州医学院药学院梁广课题组联合浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授课题组在国际心血管领域权威期刊《Circulation Research》（中科院TOP一区，IF=23.2）在线发表题为“Dectin-1 acts  as a non-classical receptor of Ang II to induce cardiac remodeling”的研究论文，首次揭示了巨噬细胞Dectin-1作为血管紧张素II（Ang II）的非经典受体介导心室重构的作用机制。梁广研究员与傅国胜教授为通讯作者，双方共同指导的浙江大学2020级博士研究生叶仕炬为第一作者。

病理性的心脏重塑被认为是心力衰竭临床过程中的关键过程，而心力衰竭是全球死亡的主要原因之一。Ang II是心力衰竭的一个重要媒介，因为它导致心肌细胞肥大、心脏纤维化和心律失常，也刺激多种免疫细胞尤其是循环单核细胞和组织驻留的巨噬细胞炎症反应和激活，导致心脏慢性炎症和后续损伤。然而，目前还不完全了解Ang II诱导巨噬细胞产生炎症的确切分子机制和直接受体。

  Dectin-1，是一类选择性表达在骨髓-单核细胞系（包括巨噬细胞）的模式识别受体，主要起到识别真菌感染中的β-葡聚糖进而激活下游Syk/NF-κB信号通路，引起机体炎症反应和固有免疫防御。最近的研究表明，除了经典的β-葡聚糖配体，Dectin-1也参与非病原体介导的无菌性炎症，例如心梗，哮喘等。而其在高血压性心室重塑中的作用仍不得而知。课题组首先发现，在AngII的持续刺激下，小鼠心脏内的Dectin-1水平随着巨噬细胞浸润的增加而增加。

为进一步阐明Dectin-1的作用，课题组利用Dectin-1^-/-小鼠和骨髓移植实验发现，骨髓来源巨噬细胞的Dectin-1缺失可以缓解Ang II诱导的心脏炎症、免疫细胞浸润、心室重构和功能障碍。进一步，在体外水平，课题组利用通过系列分子生物学实验发现Ang II能通过直接结合跨膜的Dectin-1，诱导其二聚化和对底物SYK的招募，然后激活下游SYK/ NF-κB炎症信号通路，诱发炎症因子和趋化因子表达与分泌，进而促进心脏炎症反应和损伤。重要的是，课题组还发现AngII对Dectin-1的结合和激活均独立于AngII的经典受体AT-1R和AT-2R，揭示了Dectin-1的184位精氨酸是Ang II与Dectin-1直接结合的关键位点，提出Dectin-1是一种非经典的AngII新受体。