梁广课题组研究成果在《Theranostics》发表

        2023年4月15日，杭州医学院梁广教授课题组在国际权威期刊《Theranostics》（中科院TOP一区，IF=11.6）以Original Article的形式在线发表题为“OTUD1 promotes pathological cardiac remodeling and heart failure by targeting STAT3 in cardiomyocytes”的研究论文，首次揭示并阐明了心肌细胞OTUD1在高血压心衰中的作用、机制和靶点。梁广研究员为通讯作者，延边大学2020级博士研究生王梦阳为第一作者。论文的第一单位和通讯单位为杭州医学院。

(https://www.thno.org/v13p2263.pdf)

高血压是许多心血管疾病的主要危险因素，在高血压心力衰竭模型中，病理性心脏重塑是其主要的病理改变，慢性压力过载首先导致左心室肥厚的发生，随后心脏的进行性肥大和纤维化改变导致进行性舒张功能障碍，最终导致左侧充盈压升高和舒张性心力衰竭。尽管目前的规范化药物治疗及器械辅助治疗改善了心力衰竭患者的临床症状，但其远期的心力衰竭再住院率和心血管死亡发生率仍处于较高水平。因此，深入阐明高血压相关心脏重塑的分子机制对于研发心力衰竭治疗方法至关重要。

 最近许多的研究强调多种去泛素酶在心脏病理生理学中发挥重要作用。其中含卵巢肿瘤结构域蛋白1（OTUD1）作为去泛素酶的一员参与多种细胞的生理病理功能的调控。但是，目前仍不清楚OTUD1在高血压心衰中的作用机制。课题组首先发现，输注Ang II的小鼠心脏组织中OTUD1的水平显著增加，并证实了OTUD1被敲除时，Ang II和TAC诱导的心脏肥大、纤维化和功能缺陷显著逆转。

为了进一步阐明OTUD1调控心肌肥厚的机制，课题组利用Co-IP和蛋白质谱联用的方法，发现STAT3为OTUD1的潜在结合蛋白。OTUD1敲低可防止乳大鼠原代心肌细胞中Ang II诱导的p-STAT3水平升高，STAT3核易位也受到抑制。此外，还揭示了OTUD1通过去除STAT3的K63类型泛素链降低其泛素化水平。STAT3通过SH2结构域与OTUD1直接结合。并且OTUD1的C320是直接水解STAT3的泛素链的活性位点，STAT3的泛素化依赖于OTUD1的去泛素酶活性。最后，在动物整体水平上发现，通过腺相关病毒9在小鼠心脏组织特异性过表达OTUD1后输注Ang II，OTUD1过表达小鼠的心肌肥厚，纤维化加重，且能够被STAT3的抑制剂Sttatic明显抑制。OTUD1通过激活STAT3促进Ang II诱导的心脏重塑和功能障碍。

这项研究成果充分阐明了OTUD1在高血压心衰中的作用和具体作用机制。基于这些研究，从OTUD1特异性催化STAT3去泛素化介导高血压心衰的角度设计一些特异性针对OTUD1/STAT3复合物的小分子抑制剂防治高血压心衰，同时结合目前临床上的血压管理药物，可以进一步提高高血压心力衰竭患者的生活质量和改善预后。