创新团队在国际顶级期刊《Nature》发表研究论文

2023年6月7日，重点创新团队陈凌峰副研究员在顶级期刊《Nature》发表了题为《Structural basis for FGF hormone signalling》的研究论文。该研究在国际上首次解析了内分泌型成纤维细胞生长因子（FGF）激活受体的分子机制，为糖尿病、慢性肾病和脂肪肝等代谢性疾病治疗药物的研发提供了重要结构基础。该研究由瓯江实验室/温州医科大学李校堃/陈高帜/Moosa Mohammadi团队和杭州医学院梁广研究员团队合作完成。创新团队骨干成员陈凌峰副研究员为该论文第一作者。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06155-9

人成纤维细胞生长因子(FGF)家族包括18个分泌蛋白，由15个旁分泌型（paracrine）和3个内分泌型（endocrine）生长因子构成，负责调控包括胚胎发育、血管生成、组织稳态、伤口修复和肿瘤发生与发展。而其中内分泌型FGF（包括FGF19、FGF21和FGF23）参与广泛的代谢相关疾病病理生理过程，如糖代谢紊乱、肝脏应激、心血管疾病等。因此，解析内分泌型FGF促进代谢相关信号通路的结构基础，对治疗慢性肾病(CKD)，2型糖尿病(T2D)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等代谢性疾病的新药研发具有重要的临床意义。

FGF23作为三个内分泌型FGF之一，是一种调节血磷的激素，主要由骨骼中骨细胞合成分泌。前期多项研究发现FGF23激活其受体FGFR需要两个共受体的参与，即衰老相关蛋白αKlotho和硫酸乙酰肝素（HS）。三年前，课题组首次阐明了FGFR胞内激酶结构域激活和磷酸化启动机制（Nature Chem Biol，2020）。然而在细胞膜外，FGF23、αKlotho及HS是如何协作，诱导FGFR代谢相关信号通路的激活，一直以来是该领域的重大谜团。科研人员以内分泌型生长因子FGF23为切入点，在体外制备了FGF23–FGFR–αKlotho–HS复合物，利用单颗粒冷冻电镜技术成功解析了FGF23、HS、αKlotho与对应三种不同受体（FGFR1c、FGFR3c和FGFR4）的高分辨四元复合物的结构（图1），分辨率达到3Å。

本研究突破性地发现了FGF23、FGFR、αKlotho和HS以1:2:1:1的比例形成非对称的胞外域激活态四元复合物，推翻了Mohammadi教授课题组于2018年提出的2:2:2:2对称结构预测模型（Nature，2018）。在HS诱导的激活态复合物中，FGF23-FGFRP-αKlotho形成1:1:1三元复合物，进而招募第二受体FGFRS（Secondary receptor）发生二聚化。有意思的是，αKlotho不直接参与受体的二聚化，只在稳定三元复合物过程中发挥了作用。两个FGFR受体的D3结构域分别与αKlotho的RBA（Receptor binding arm）结构域和FGF23的N端短肽（NT）结合，进一步稳定四元复合物，诱导胞内激酶域二聚化（图2）。总的来说，本研究发现了内分泌型FGF独特的激活受体方式，阐明了内分泌型FGF与旁分泌型（如FGF1）介导的复合物结构及信号阈值差异。

                                                                                 图2.内分泌型FGF诱导FGFR信号通路机制示意图