药学院重点创新团队揭示靶向小胶质细胞YOD1-MYH9信号轴治疗阿尔茨海默症的新策略

近日，药学院重点创新团队梁广、赵霞课题组在杂志《Acta Pharmaceutica Sinica B》（中科院一区; IF=14.5）上在线发表了题为“YOD1 regulates microglial homeostasis by deubiquitinating MYH9 to promote the pathogenesis of Alzheimer's disease”的研究性论文。首次揭示了阿尔茨海默症病理条件下去泛素化酶YOD1对小胶质细胞稳态及神经元损伤的研究，解析了YOD1的结合底物及去泛素化修饰方式，提出了靶向小胶质细胞YOD1-MYH9信号轴治疗阿尔茨海默症的新策略。

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中最重要的免疫细胞，在CNS的发展、稳态和疾病中发挥着重要作用。小胶质细胞异常激活是阿尔茨海默病（AD）发病过程中的早期改变。持续的小胶质细胞激活导致了受损的突触修剪、神经炎症、神经毒性和认知障碍。越来越多的证据表明，异常的去泛素化酶参与小胶质细胞功能的调控。因此，靶向调节小胶质细胞稳态的蛋白至关重要，可以作为重要的潜在AD治疗靶点。在这里，我们采用RNA测序鉴定出一种去泛素化酶YOD1，异常高表达于小胶质细胞和AD模型小鼠。敲除YOD1改善了小胶质细胞的迁移、吞噬作用和炎症反应，从而改善了AD模型小鼠的认知功能障碍。通过质谱（LC-MS/MS）结合Co-IP分析，我们发现维持小胶质细胞稳态的关键调节因子肌球蛋白重链9（MYH9）是YOD1的相互作用蛋白。机制上，YOD1与MYH9结合，通过去除MYH9上的K48泛素链来维持其稳定性，从而介导小胶质细胞极化信号通路以调节小胶质细胞稳态及AD病理。综合课题组的研究结果，揭示了去泛素化酶YOD1在调节小胶质细胞稳态和AD病理中的重要作用。该研究为防治AD的药物开发提供新的治疗靶点，为后续药物的研发及应用提供新思路。

本研究解析了去泛素化酶YOD1 在阿尔茨海默病中介导小胶质细胞稳态及炎症反应的新机制和新功能。梁广研究员、赵霞老师为该论文的共同通讯作者；课题组孙金凤、陈帆老师为共同第一作者。杭州医学院为论文第一完成单位。相关工作得到了国家自然科学基金，浙江省自然科学基金和杭州医学院求真人才启动经费等的支持。