我校创新团队梁广/赵霞课题组揭示靶向小胶质细胞去泛素化酶治疗帕金森氏病的新机制

帕金森病(Parkinson's Disease)是一种常见的神经退行性运动障碍，目前缺乏能够有效阻止疾病进展的治疗策略，因此发现新干预靶点已成为紧迫需求。该病病因尚不完全明确，已知涉及蛋白质稳态失衡、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、钙稳态失调及轴突运输障碍等多重病理机制。其中，蛋白质稳态失衡被认为是核心致病环节，而E3泛素连接酶与去泛素化酶在相关调控网络中发挥重要作用，提示DUBs作为调控节点具有关键治疗潜力，有望为帕金森病治疗开辟新路径。

近日，杭州医学院药学院梁广/赵霞课题组在药学领域权威期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（中科院一区; IF=14.7）上在线发表题为“OTUD6A Drives Dopaminergic Neuronal Degeneration of Parkinson's Disease through Deubiquitinating ACTG1 in Neuronal Cells”的研究论文。该研究在国际上首次揭示了去泛素化酶OTUD6A调控PD进展的分子机制，阐明其通过特异性识别并结合ACTG1的8–181氨基酸区域，靶向切割其K48连接的多聚泛素链，从而增强ACTG1在神经元内的蛋白稳定性。进一步机制研究发现，稳定表达的ACTG1可与p53相互作用，促进p53核转位并激活下游促凋亡基因转录，最终导致多巴胺能神经元凋亡。该工作系统解析了“OTUD6A-ACTG1-p53”信号轴在PD发病过程中的关键作用，不仅为理解去泛素化修饰在神经退行性疾病中的调控功能提供了新视角，也为发展以OTUD6A为靶点的新型PD治疗策略奠定了理论基础。 

杭州医学院药学院赵霞副教授为该文章第一作者， 杭州医学院梁广研究员为该文章通讯作者，杭州医学院为论文第一完成单位。相关工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和浙江省重点研发计划项目的支持。