杭州医学院梁广重点创新团队徐政课题组在国际药理学权威期刊《British Journal of Pharmacology》发表研究成果

近日，杭州医学院梁广重点创新团队徐政课题组在国际药理学权威期刊《British Journal of Pharmacology》（杭州医学院E类高质量共识期刊，IF=7.7）在线发表了题为:“Angiotensin II-induced phosphorylation of CHK1 at serine-280 drives cardiac remodelling by direct phosphorylation of JAK1, thus activating JAK1-STAT signalling in murine cardiomyocytes”的研究论文。该研究首次阐明血管紧张素II（Ang II）通过特异性激活心肌细胞中CHK1 S280位点磷酸化，进而直接结合并磷酸化JAK1激酶，最终通过JAK1/STAT3信号通路调控心室重构的分子机制，为心血管疾病治疗提供了新的潜在靶点。

心室重构是高血压、心力衰竭和心肌梗死等心血管疾病的核心病理特征，而Ang II作为肾素-血管紧张素系统的关键效应分子，已被证实是介导这一过程的重要调控因子。尽管Ang II在心血管病理中的作用已被广泛认知，但其诱导心脏重构的精确分子机制仍存在诸多未解之谜。本研究创新性地发现，CHK1激酶S280位点磷酸化激活后可促进下游JAK1-STAT3信号通路活化，进而上调MYH7、ANP及BNP等肥大相关基因的转录表达，最终导致心室重构的发生。该发现不仅拓展了CHK1在非DNA损伤应答中的生物学功能认知，也为临床干预心室重构提供了新策略。

CHK1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，经典功能主要涉及DNA损伤应答，因此其抑制剂在抗肿瘤领域被广泛研究，部分已进入临床实验阶段。近年研究发现，CHK1在肾损伤、炎症反应及细胞衰老等过程中也发挥重要作用。尤其值得注意的是，CHK1的激活通常以S345位点磷酸化为标志，而本研究首次报道Ang II可特异性诱导CHK1 S280位点（而非S345位点）的磷酸化，提示不同磷酸化位点可能介导不同的生物学功能。研究团队综合运用GEO数据库、CO-IP联合LC-MS/MS技术及分子克隆等方法，证实JAK1是CHK1 S280的直接下游靶点，并通过CHK1抑制剂与JAK1抑制剂的干预实验，验证了CHK1 S280-JAK1-STAT3信号轴在心肌肥大调控中的关键作用。

团队梁广研究员为该论文通讯作者，附属人民医院（浙江省人民医院）转化医学中心特聘研究员徐政和课题组硕士研究生沈绎寒为共同第一作者。杭州医学院为论文第一完成单位。相关工作得到了国家自然科学基金，浙江省自然科学基金，浙江省医药卫生科技计划，杭州医学院基本业务费和浙江省人民医院研究人员科研启动经费等的支持。

论文链接：DOI: 10.1111/bph.70180.