炎症性肠病（IBD）是一类以慢性肠道炎症为特征的疾病，全球患者人数持续上升，严重影响生活质量。尽管目前临床常用抗炎药物（如抗TNF-α疗法）在一定程度上有效，但仍存在成本高昂、疗效不稳定、免疫原性高及部分患者无响应等问题。近年来，DNAzyme（脱氧核酶）因其能够特异性切割炎症相关mRNA（如TNF-α）而被认为是极具潜力的基因治疗候选药物。然而，DNAzyme体内生物应用面临关键制约：①稳定性不足，在炎症环境中易被氧化降解；②生物活性低，其催化活性依赖金属离子辅因子，体内供给不足；③缺乏精准监测手段，难以实时追踪治疗过程与效果。因此，如何在复杂炎症微环境中实现稳定、高效、可监测的DNAzyme生物催化治疗，成为领域内亟待解决的瓶颈问题。          针对DNAzyme核酸药物递送中的关键瓶颈问题，近日我校创新团队梁广/吴海滨课题组联合上海交通大学凌代舜教授团队在国际知名学术期刊《Materials Today》（杭医D类高质量期刊，IF=22）上发表了题为“Self-traceable, Self-protective, and self-sufficient combinational catalytic therapy of inflammatory bowel disease by a smart Nanozyme-DNAzyme platform”的研究论文 。该研究为了解决DNAzyme核酸药物递送精准度差、稳定性不足及效率低等瓶颈问题，发展出一种集“自示踪、自保护、自供给”于一体的智能纳米酶-脱氧核酶（Nanozyme-DNAzyme）生物治疗平台，为IBD的高效催化治疗开辟了新途径。 研究示意图：发展和构建集“自示踪、自保护、自供给”于一体的智能纳米酶-脱氧核酶IBD生物治疗策略。         杭州医学院药学院吴海滨研究员，硕士研究生郑子莹，硕士研究生徐乐楠为该文章共同第一作者，杭州医学院梁广研究员为该文章通讯作者，杭州医学院为论文第一完成单位。相关工作得到了国家自然科学基金、浙江省青年人才项目、浙江省自然科学基金、浙江省重点研发计划项目和杭州医学院求真人才项目的支持。

 近日，杭州医学院梁广研究员课题组在《Diabetes》（中科院一区TOP，IF=9.305）发表了题为“Macrophage SHP2 Deficiency Alleviates Diabetic Nephropathy via Suppression of MAPK/NF-κB-Dependent Inflammation”的研究性论文。该研究阐明了巨噬细胞SHP2在糖尿病肾病（Diabetic nephropathy, DN）发展过程中通过调控MAPK/NF-κB/TNF-α信号通路介导的炎症反应诱导肾脏纤维化和功能障碍的分子机制，通过小分子化合物抑制SHP2活性可显著改善I型和II型糖尿病肾病，为DN的防治提供新思路、新靶点。梁广研究员为论文末位通讯作者，应华忠研究员及石巧娟副研究员为共同通讯作者，助理研究员韩雪和硕士研究生魏佳佳为并列第一作者，论文通讯单位为杭州医学院。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38394639/糖尿病肾病作为一种最常见、最严重的微血管并发症同时存在于I型和II型糖尿病中，同时也是终末期肾衰竭的最主要原因。现阶段的研究揭示了过度炎症反应是糖尿病肾病的主要病理过程，炎症级联反应的激活和过度免疫应答的增强与DN的发生发展密切相关。目前临床针对DN的治疗，主要集中在控制高血糖、高血压和高血脂的对症治疗，尚未发现治疗糖尿病肾病的有效药物。因此，揭示DN的炎性机制，寻找有效的调控炎症发展的新靶点具有重要的科学意义和临床应用价值。鉴于磷酸化SHP2在小鼠糖尿病肾组织及糖肾患者中高表达，并且主要来自巨噬细胞的异常表达，因此，课题组构建了I型糖尿病巨噬细胞SHP2特异性敲除小鼠、II型糖尿病db/db小鼠及自身免疫性糖尿病NOD小鼠模型，并研究了SHP2基因缺失或药理性抑制对DN的治疗效果。SHP2活性抑制能有效改善糖尿病诱导的肾功能障碍和纤维化，这种功效与调节肾脏免疫反应，阻止免疫细胞浸润，减少炎症因子和趋化因子分泌密切相关。课题组通过mRNA水平的转录组测序发现，MAPK/NF-κB可能是SHP2调控炎症网络的下游通信号通路；细胞间crosstalk实验发现，SHP2通过调节巨噬细胞释放炎症因子诱导肾小管上皮细胞和系膜细胞发生表型转化，进而导致肾脏组织纤维化。 本项目创新性地发现SHP2在慢性炎症性疾病DN发生发展过程中的重要作用，提示SHP2可以作为防治DN得新靶点。开发具有SHP2酶活抑制作用的小分子抑制剂/天然化合物有望成为糖尿病肾病患者新的治疗策略。

近日，杭州医学院梁广创新团队赵霞课题组研二学生曾煜晴在杂志《Journal of Ethnopharmacology》（中科院一区， IF=5.40）上发表了题为“Norboldine Improves Cognitive Impairment and Pathological Features in Alzheimer's Disease by Activating AMPK/GSK3β/Nrf2 Signaling Pathway”的研究性论文。该研究揭示了乌药活性成分Norboldine治疗阿尔茨海默病的作用及机制。该篇文章的共同第一作者是研二学生曾煜晴和研三学生熊丽，共同通讯作者分别为赵霞老师和梁广研究员。阿尔茨海默病(AD)，是最常见的痴呆症形式，目前尚无有效治疗药物。最新统计数据显示，中国的阿尔茨海默病患者约有1000万人，全球患有痴呆症患者超过5500万人，预计到2050年，全球痴呆症患病率将增加两倍。因此，迫切需要探索和发现新的药物。近年来，以中药为基础的天然产物在抗AD方面具有独特的优势。乌药，又称乌药木香,是一种常见的中药材，也是传统的中草药之一。自古以来，乌药就被广泛应用于传统中医药中，并在民间草药中占有重要地位。阿尔茨海默病在中医上被定义为老年性痴呆。据《景岳全书》记载，痴呆可以通过促进“气”循环来治疗。 乌药具有行气、散寒止痛,主要的作用是治疗寒凝气滞导致的疼痛。文献描述了乌药在治疗一些脑疾病中的应用，如《本草备要》和《本草从新》中乌药治疗中风。现代药理研究表明，乌药具有抗炎和抗氧化的特性，这与AD的发病机制密切相关。乌药中活性成分治疗AD的研究较少以及具体的作用机制不明。本研究发现了一种从乌药根部中提取的天然产物Norboldine，可以通过激活AMPK/GSK3β/Nrf2通路发挥神经保护作用。在3xTg AD小鼠模型中，给与Norboldine治疗能够显着缓解神经细胞的凋亡和认知功能障碍。因此，Norboldine是治疗AD的潜在候选化合物。 

近日，药学院重点创新团队梁广、赵霞课题组在杂志《Acta Pharmaceutica Sinica B》（中科院一区; IF=14.5）上在线发表了题为“YOD1 regulates microglial homeostasis by deubiquitinating MYH9 to promote the pathogenesis of Alzheimer's disease”的研究性论文。首次揭示了阿尔茨海默症病理条件下去泛素化酶YOD1对小胶质细胞稳态及神经元损伤的研究，解析了YOD1的结合底物及去泛素化修饰方式，提出了靶向小胶质细胞YOD1-MYH9信号轴治疗阿尔茨海默症的新策略。小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中最重要的免疫细胞，在CNS的发展、稳态和疾病中发挥着重要作用。小胶质细胞异常激活是阿尔茨海默病（AD）发病过程中的早期改变。持续的小胶质细胞激活导致了受损的突触修剪、神经炎症、神经毒性和认知障碍。越来越多的证据表明，异常的去泛素化酶参与小胶质细胞功能的调控。因此，靶向调节小胶质细胞稳态的蛋白至关重要，可以作为重要的潜在AD治疗靶点。在这里，我们采用RNA测序鉴定出一种去泛素化酶YOD1，异常高表达于小胶质细胞和AD模型小鼠。敲除YOD1改善了小胶质细胞的迁移、吞噬作用和炎症反应，从而改善了AD模型小鼠的认知功能障碍。通过质谱（LC-MS/MS）结合Co-IP分析，我们发现维持小胶质细胞稳态的关键调节因子肌球蛋白重链9（MYH9）是YOD1的相互作用蛋白。机制上，YOD1与MYH9结合，通过去除MYH9上的K48泛素链来维持其稳定性，从而介导小胶质细胞极化信号通路以调节小胶质细胞稳态及AD病理。综合课题组的研究结果，揭示了去泛素化酶YOD1在调节小胶质细胞稳态和AD病理中的重要作用。该研究为防治AD的药物开发提供新的治疗靶点，为后续药物的研发及应用提供新思路。 本研究解析了去泛素化酶YOD1 在阿尔茨海默病中介导小胶质细胞稳态及炎症反应的新机制和新功能。梁广研究员、赵霞老师为该论文的共同通讯作者；课题组孙金凤、陈帆老师为共同第一作者。杭州医学院为论文第一完成单位。相关工作得到了国家自然科学基金，浙江省自然科学基金和杭州医学院求真人才启动经费等的支持。

近日，杭州医学院梁广课题组联合应华忠课题组在心血管疾病领域权威期刊《Circulation Research》杂志（中科院一区TOP，IF=16.5）在线发表了题为“Cardiomyocyte PRL2 promotes cardiac hypertrophy via directly dephosphorylating AMPKα2”的研究性论文。该论文首次揭示了蛋白酪氨酸磷酸酶PRL2在心肌肥厚中的关键调控机制。该研究创新性地发现了AMPK调控的新机制，PRL2能够直接结合AMPKα2并特异性去磷酸化其T172位点，这一分子事件导致心肌细胞线粒体功能障碍，进而诱导病理性心肌肥厚的发生。这一突破性发现不仅阐明了PRL2-AMPKα2信号轴在心肌肥厚中的分子调控机制，更为心力衰竭（HF）的防治提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。梁广研究员为本论文末位通讯作者，应华忠研究员为共同通讯作者，副研究员韩雪和副研究员石巧娟为并列第一作者，论文通讯单位为杭州医学院。该工作受到国家自然科学基金项目以及浙江省自然科学基金等支持。 https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325262         病理性心肌肥厚（Pathological cardiac hypertrophy）及其引发的心力衰竭是一种复杂的多维度疾病综合征，涉及分子、代谢和机械层面的多重重塑过程，最终导致心脏进入失代偿状态。尽管近年来心力衰竭的循证治疗取得了一定进展，但心衰患者的再住院率和心脏不良事件发生率仍居高不下，这一现状凸显了寻找新型治疗靶点以实现有效药物干预的迫切需求。在心力衰竭的病理进程中，蛋白翻译后修饰，特别是磷酸化修饰，发挥着至关重要的调控作用。其中，蛋白酪氨酸磷酸酶（Protein tyrosine phosphatases, PTPs）通过其去磷酸化修饰功能，精确调控着功能蛋白的活性、亚细胞定位以及蛋白复合物的形成，进而影响细胞生理过程。研究表明，PTPs在癌症、免疫缺陷和心血管疾病等多种病理状态的发生与发展中扮演着重要角色。然而，PTPs在病理性心肌肥厚中的具体作用机制仍是一个亟待阐明的科学问题。         研究人员基于课题组前期血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）诱导肥厚心组织的转录组测序（RNA-sequence）数据，对107个PTPs家族成员的表达水平进行了分析，发现PRL2表达显著上调。这个现象在主动脉缩窄（TAC）诱导的心脏肥大小鼠模型以及HF患者中得到了进一步验证。利用PRL2基因全身性敲除小鼠（PRL2-/-），构建Ang Ⅱ及TAC诱导的病理性心肌肥厚小鼠模型，研究人员发现PRL2缺失有效预防了Ang II或TAC诱导的小鼠心脏功能障碍、肥大和纤维化（图1）。 图1. PRL2缺失改善Ang II诱导的小鼠心功能不全和心肌肥厚         蛋白磷酸酶通过调控下游通路磷酸化，参与了多种细胞内重要的信号转导过程，与细胞的生物学过程密切相关。为了研究磷酸酶PRL2可能调控的下游信号通路，我们利用生物信息学分析手段，对Ang Ⅱ灌注的野生型小鼠和PRL2-/-小鼠的心肌组织进行了RNA-sequence分析。通过GSEA富集、GO富集等分析方式，研究人员发现PRL2 对AMPK活性及下游脂质代谢和线粒体功能具有负性调节作用。分子生物学实验进一步证实PRL2通过介导AMPK信号通路，对心肌细胞的脂质代谢和线粒体氧呼吸具有重要调节作用。         为了明确PRL2调控AMPK去磷酸化的潜在分子机制，我们通过液相质谱-串联质谱（LC-MS/MS）、免疫共沉淀（Co-IP）、生物膜干涉技术（BLI）等实验进一步确认PRL2与AMPKα2 CTD结构域结合，并通过C46酶活位点去磷酸化AMPK T172，进而诱导心肌细胞能量代谢障碍和心肌肥厚（图2）。 图2. 实验验证AMPKα2作为PRL2的底物        综上所述，该工作揭示了PRL2通过调控AMPKα2 T172的去磷酸化，直接介导心肌细胞线粒体功能障碍及病理性心肌肥厚的发生机制（图3）。该研究首次发现PRL2缺失对病理性心脏肥厚具有保护作用，这一突破性发现为心力衰竭的防治提供了新的理论依据。更为重要的是，PRL2作为调控AMPK的磷酸酶在心脏病理进程中发挥关键作用，提示激活AMPK的新途径。从药物研发的角度来看，与直接激活AMPK相比，开发具有高成药性的小分子PRL2抑制剂或将是一条更为便捷的研发路径。针对PRL2的药物抑制或基因治疗有望成为治疗心力衰竭的潜在新策略。 图3. 研究机制图

近日，杭州医学院重点创新团队梁广吴海滨课题组与浙江大学合作者在国际权威期刊《NANO Today》（D类高质量共识期刊，IF=13.2）在线发表了题为:Nanozyme engineered ROS-tolerant cysteine active-site for upstream deubiquitylation therapy of inflammatory bowel disease的研究论文。 炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一种以肠道黏膜病变为特征的慢性自身免疫疾病，被称为“绿色癌症”，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种主要亚型。近年来，随着工业化和人口老龄化进程不断加快，我国 IBD发病率和患者人数呈现快速攀升的态势，给医疗卫生系统带来了巨大的负担。IBD发病机制复杂，目前尚不完全明确，公认可能与遗传易感性、免疫失调、肠道菌群紊乱和环境因素等有关。IBD常见临床表现包括发热、持续性腹痛、黏液脓血便、腹泻和肠穿孔等，对患者的日常生活和工作造成严重不良影响。去泛素化酶（Deubiquitinating enzymes，DUBs）可通过水解泛素和蛋白质底物之间的异肽键，调控蛋白质稳态水平和功能。大量研究表明DUBs失调与IBD等炎症性疾病的发生发展密切相关。鉴于其关键调控作用，DUB 有望为 IBD提供新的治疗策略。在本研究中，研究人员首次提出了一种协同催化纳米药物（NADCN）策略，成功解决了去泛素化酶（DUB）活性催化位点在炎症和氧化应激微环境中易失活的关键难题，为炎症性肠病（IBD）的上游靶向治疗提供了全新解决方案。该研究首次将无机纳米酶与DUB重组蛋白结合，创新性提出“活性位点纳米催化保护”策略，在DUB重组蛋白载药疗法的基础上突破性地解决了氧化应激微环境中DUB失活的瓶颈。NADCN不仅为IBD治疗提供了高效低毒的新方案，也为基于DUB的泛素化调控疗法在肿瘤、神经退行性疾病等领域的应用开辟了新路径。 杭州医学院梁广研究员该论文的最后通讯作者，吴海滨研究员为第一作者兼并列通讯作者，硕士生石书函、徐乐楠为共同第一作者；杭州医学院为论文第一完成单位。相关工作得到了国家自然科学基金，浙江省青年人才项目和杭州医学院求真人才启动经费等的支持。

 动脉粥样硬化(Atherosclerosis)是世界范围内发病率和死亡率较高的心血管疾病。动脉粥样硬化病变进程中的一个决定性事件是慢性的炎症反应，其主要特征是炎症细胞(包括巨噬细胞、中性粒细胞与单核细胞)的浸润和促炎因子的分泌。尽管动脉粥样硬化已有治疗方法，但病情的复发和再住院率依然居高不下，迫切需要新的治疗靶点和策略。蛋白激酶(Protein kinases, PKs)在动脉粥样硬化的病理过程中起着至关重要的推动作用，有望从中找到防治新靶点和新策略。         2025年4月9日，杭州医学院梁广教授联合杭州师范大学王怡教授研究团队在Advanced Science杂志在线发表了题为“Macrophage WEE1 Directly Binds to and Phosphorylates NF-κB p65 Subunit to Induce Inflammatory Response and Drive Atherosclerosis”的研究论文。该研究报道了巨噬细胞中的蛋白激酶WEE1在动脉粥样硬化中的作用，发现巨噬细胞特异性缺失或抑制WEE1激酶活性的药理作用可以通过抑制NF-κB介导的炎症来减轻动脉粥样硬化的进展。机制上，激活后的WEE1能够直接结合p65并特异性磷酸化其S536位点，随后激活NF-κB及下游的炎症因子风暴。这一突破性发现不仅阐明了WEE1- p65信号轴在动脉粥样硬化中的分子调控机制，更为动脉粥样硬化的防治提供了新的理论依据和潜在治疗靶点，具有重要的临床转化价值。          研究者基于多个动脉粥样硬化小鼠模型的RNA测序数据，通过激酶富集分析（KEA）筛选并鉴定了蛋白激酶WEE1的S642位点磷酸化水平在人和小鼠的动脉粥样硬化斑块巨噬细胞中显著上调。利用巨噬细胞特异性WEE1敲除小鼠原代细胞并通过高通量RNA测序分析，研究者发现WEE1可能调控巨噬细胞炎症反应。进一步的实验证实，WEE1促进了oxLDL诱导的巨噬细胞炎症反应，并且WEE1的这一作用依赖于其S642位点磷酸化后产生的激酶活性。而WEE1的特异性抑制剂MK1775可缓解oxLDL诱导的巨噬细胞炎症反应(图1)。图1. WEE1激活介导了oxLDL诱导的巨噬细胞炎症反应       为进一步探讨巨噬细胞WEE1在动脉粥样硬化中的作用，研究者通过骨髓移植的方式，构建了以ApoE-/-为背景的巨噬细胞特异性WEE1敲除小鼠。HFD喂养小鼠16周后，巨噬细胞特异性WEE1敲除显著减少了HFD喂养诱导的小鼠动脉粥样硬化斑块，并增强了斑块的稳定性(图2)。WEE1的特异性抑制剂MK1775的干预同样可缓解ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化进展。图2. 巨噬细胞特异性WEE1敲除缓解小鼠动脉粥样硬化进展         蛋白激酶通过调控下游通路磷酸化，参与了多种细胞内重要的信号转导过程，与细胞的生物学过程密切相关。为了研究WEE1可能调控的下游信号通路，研究者对RNA测序结果进行富集分析，发现WEE1对NF-κB信号通路具有调节作用。分子生物学实验进一步证实WEE1磷酸化p65的S536位点并激活巨噬细胞NF-κB信号通路及下游炎症因子释放，并且这一调控作用依赖于WEE1的激酶活性。         为了明确WEE1调控p65磷酸化的具体分子机制，研究者通过定量蛋白质组学、免疫共沉淀(Co-IP)、生物膜干涉技术(BLI)、表面等离子共振技术(SPR)等实验筛选并鉴定p65为WEE1的直接结合底物蛋白。研究者进一步确认激活后的WEE1通过激酶结构域与p65的RHD结构域结合，并磷酸化p65的S536位点(图3)。 图3. WEE1通过KD结构域与p65的RHD结构域结合，并磷酸化S536位点         综上所述，本研究揭示了蛋白激酶WEE1通过磷酸化p65的S536位点，直接介导巨噬细胞炎症反应及动脉粥样硬化的发生机制，同时揭示了巨噬细胞中直接激活p65的上游激酶和新途径(图4)。这一发现表明WEE1是一个动脉粥样硬化的潜在治疗靶点，针对WEE1的药物抑制或基因治疗有望成为治疗动脉粥样硬化的新策略。图4. 研究机制图         研究团队在浙江大学、杭州医学院、温州医科大学联合培养的研究生黄祝琦和沈思睿为本论文的共同第一作者。杭州医学院/温州医科大学梁广研究员为本论文末位通讯作者，杭州师范大学王怡研究员为共同通讯作者。 原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503192

近日，杭州医学院梁广重点创新团队徐政课题组在国际药理学权威期刊《British Journal of Pharmacology》（杭州医学院E类高质量共识期刊，IF=7.7）在线发表了题为:“Angiotensin II-induced phosphorylation of CHK1 at serine-280 drives cardiac remodelling by direct phosphorylation of JAK1, thus activating JAK1-STAT signalling in murine cardiomyocytes”的研究论文。该研究首次阐明血管紧张素II（Ang II）通过特异性激活心肌细胞中CHK1 S280位点磷酸化，进而直接结合并磷酸化JAK1激酶，最终通过JAK1/STAT3信号通路调控心室重构的分子机制，为心血管疾病治疗提供了新的潜在靶点。心室重构是高血压、心力衰竭和心肌梗死等心血管疾病的核心病理特征，而Ang II作为肾素-血管紧张素系统的关键效应分子，已被证实是介导这一过程的重要调控因子。尽管Ang II在心血管病理中的作用已被广泛认知，但其诱导心脏重构的精确分子机制仍存在诸多未解之谜。本研究创新性地发现，CHK1激酶S280位点磷酸化激活后可促进下游JAK1-STAT3信号通路活化，进而上调MYH7、ANP及BNP等肥大相关基因的转录表达，最终导致心室重构的发生。该发现不仅拓展了CHK1在非DNA损伤应答中的生物学功能认知，也为临床干预心室重构提供了新策略。CHK1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，经典功能主要涉及DNA损伤应答，因此其抑制剂在抗肿瘤领域被广泛研究，部分已进入临床实验阶段。近年研究发现，CHK1在肾损伤、炎症反应及细胞衰老等过程中也发挥重要作用。尤其值得注意的是，CHK1的激活通常以S345位点磷酸化为标志，而本研究首次报道Ang II可特异性诱导CHK1 S280位点（而非S345位点）的磷酸化，提示不同磷酸化位点可能介导不同的生物学功能。研究团队综合运用GEO数据库、CO-IP联合LC-MS/MS技术及分子克隆等方法，证实JAK1是CHK1 S280的直接下游靶点，并通过CHK1抑制剂与JAK1抑制剂的干预实验，验证了CHK1 S280-JAK1-STAT3信号轴在心肌肥大调控中的关键作用。团队梁广研究员为该论文通讯作者，附属人民医院（浙江省人民医院）转化医学中心特聘研究员徐政和课题组硕士研究生沈绎寒为共同第一作者。杭州医学院为论文第一完成单位。相关工作得到了国家自然科学基金，浙江省自然科学基金，浙江省医药卫生科技计划，杭州医学院基本业务费和浙江省人民医院研究人员科研启动经费等的支持。论文链接：DOI: 10.1111/bph.70180.

帕金森病(Parkinson's Disease)是一种常见的神经退行性运动障碍，目前缺乏能够有效阻止疾病进展的治疗策略，因此发现新干预靶点已成为紧迫需求。该病病因尚不完全明确，已知涉及蛋白质稳态失衡、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、钙稳态失调及轴突运输障碍等多重病理机制。其中，蛋白质稳态失衡被认为是核心致病环节，而E3泛素连接酶与去泛素化酶在相关调控网络中发挥重要作用，提示DUBs作为调控节点具有关键治疗潜力，有望为帕金森病治疗开辟新路径。 近日，杭州医学院药学院梁广/赵霞课题组在药学领域权威期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（中科院一区; IF=14.7）上在线发表题为“OTUD6A Drives Dopaminergic Neuronal Degeneration of Parkinson's Disease through Deubiquitinating ACTG1 in Neuronal Cells”的研究论文。该研究在国际上首次揭示了去泛素化酶OTUD6A调控PD进展的分子机制，阐明其通过特异性识别并结合ACTG1的8–181氨基酸区域，靶向切割其K48连接的多聚泛素链，从而增强ACTG1在神经元内的蛋白稳定性。进一步机制研究发现，稳定表达的ACTG1可与p53相互作用，促进p53核转位并激活下游促凋亡基因转录，最终导致多巴胺能神经元凋亡。该工作系统解析了“OTUD6A-ACTG1-p53”信号轴在PD发病过程中的关键作用，不仅为理解去泛素化修饰在神经退行性疾病中的调控功能提供了新视角，也为发展以OTUD6A为靶点的新型PD治疗策略奠定了理论基础。  杭州医学院药学院赵霞副教授为该文章第一作者， 杭州医学院梁广研究员为该文章通讯作者，杭州医学院为论文第一完成单位。相关工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和浙江省重点研发计划项目的支持。

近日，杭州医学院药学院梁广创新团队赵霞课题组在杂志《International Journal of Biological Sciences》（IF=10.75）上在线发表了题为“β-amyloid binds to microglia Dectin-1 to induce inflammatory response in the pathogenesis of Alzheimer's disease”的研究性论文。首次揭示了小胶质细胞Dectin-1作为β淀粉样蛋白的直接结合受体启动小胶质细胞炎症反应进而影响阿尔茨海默病病理的作用机制。                小胶质细胞异常激活介导的炎症反应是阿尔茨海默病(AD)发病过程中的早期改变。激活的小胶质细胞过度吞噬神经元的树突棘，导致神经元大量死亡。神经元的大量死亡是患者认知能力衰退的主要原因。全基因组关联研究表明，许多AD的风险基因在小胶质细胞中高度表达，这些高度表达的基因可能在AD的发生和发展中发挥重要作用。然而，小胶质细胞触发炎症的机制及这种作用导致神经退化和病理进展的精确过程至今仍未完全清楚。课题组首次发现一种名为Dectin-1的模式识别受体特异性高度表达于AD模型鼠的小胶质细胞并且介导了Aβ诱导的促炎症反应。而敲除Dectin-1改善了Aβ诱导的小胶质细胞活化、炎症反应以及AD模型小鼠认知缺陷。进一步的研究发现Dectin-1与生物素标记的Aβ共定位。为证实这一现象，课题组利用重组Dectin-1蛋白和Aβ进行SPR实验检测分子-分子相互作用，结果发现，Dectin-1蛋白与Aβ有着直接的相互作用。Aβ导致Dectin-1同源二聚并激活下游Syk/ NF-κB炎症信号通路，造成了脑内炎性环境，导致神经元损伤及认知障碍。该研究为防治AD的药物开发提供新的治疗靶点，为后续药物的研发及应用提供新思路。 本研究是创新团队继2023年3月发现Dectin-1介导血管紧张素II诱发慢性炎症和心室重构（Circ Res. 2023 Mar 17;132(6):707-722）之后，又寻找到Dectin-1的另一内源性配体，揭示了Dectin-1在神经退行性疾病中介导炎症发生的新机制和新功能。梁广研究员为该论文的通讯作者，课题组赵霞老师、孙金凤博士后为共同第一作者。杭州医学院为论文第一完成单位。相关工作得到了国家自然科学基金，浙江省自然科学基金和杭州医学院求真人才启动经费等的支持。